Johnny Depp, Kaptan Jack Sparrow rolünde:Depp, efsanevi Gençlik Çeşmesi'ni bulmak için yeni bir maceraya atılan esprili, kurnaz ve karizmatik korsan Jack Sparrow rolüyle ikonik rolünü yeniden canlandırıyor.
Penelope Cruz, Angelica Teach rolünde:Cruz, Jack Sparrow'la yolları kesişen güzel ve tehlikeli korsan Angelica'yı canlandırıyor. Kötü şöhretli korsan Karasakal'ın kızı olduğu ortaya çıkar.
Karasakal rolünde Ian McShane:McShane, tüm zamanların en zorlu ve korkulan korsanlarından biri olan Karasakal olarak da bilinen Kaptan Edward Teach'i canlandırıyor. Filmin ana düşmanıdır ve ölümsüzlüğe ulaşmak için Gençlik Çeşmesi'ni arar.
Geoffrey Rush, Kaptan Hector Barbossa rolünde:Rush, eski korsan kaptanı korsanlığa dönüşen Hector Barbossa rolüyle geri dönüyor. Geçmişteki suçlarının kefaretini arayarak Jack Sparrow'un Gençlik Çeşmesi arayışına katılır.
Kevin McNally, Joshamee Gibbs rolünde:McNally, Jack Sparrow'un sadık ilk arkadaşı ve sırdaşı Joshamee Gibbs rolünü yeniden canlandırıyor. Gençlik Çeşmesi'ni bulma yolculuğunda Sparrow'a eşlik eder.
Sam Claflin, Philip Swift rolünde:Claflin, Jack Sparrow ile güçlerini birleştiren genç misyoner ve haritacı Philip Swift'i canlandırıyor. Babasının hastalığını iyileştirmek için Gençlik Pınarı'nı arıyor.
Àstrid Bergès-Frisbey, Syrena rolünde:Bergès-Frisbey, Jack Sparrow'un macerasına karışan gizemli deniz kızı Syrena'yı canlandırıyor. Gençlik Çeşmesi hakkında değerli bilgilere sahip.
Richard Griffiths, Kral George II rolünde:Griffiths, İspanyolların ele geçirmesinden önce Gençlik Çeşmesi'ni bulmak için Kaptan Hector Barbossa önderliğinde bir deniz seferi gönderen Büyük Britanya Kralı II. George'u canlandırıyor.
Bu başrollere ek olarak filmde, esrarengiz voodoo rahibesi Madame Jollywood rolünde Judi Dench ve Jack Sparrow'un babası Kaptan Teague rolünde küçük bir rol oynayan Keith Richards da dahil olmak üzere, yardımcı rollerde birçok önemli aktör yer alıyor.