Şiir, Dante'nin kendisini karanlık bir ormanda kaybolmuş, "gerçek yoldan" sapmış halde bulmasıyla başlar. Virgil ile tanışır ve ona, Dante'nin sevdiği Beatrice tarafından öbür dünyada kendisine rehberlik etmesi için gönderildiğini söyler.
Virgil ve Dante, her biri farklı türde günahkarların yaşadığı cehennemin dokuz dairesinden geçiyorlar. Daireler, günahların ciddiyetine göre düzenlenmiştir; en kötü günahlar, en derin dairede cezalandırılır.
Cehennemde günah işleyenler çeşitli şekillerde cezalandırılır ve her ceza, işlediği suça uygun olur. Örneğin, şiddetli bir rüzgar şehvet düşkünlerini savurur, oburlar pislik yemeye zorlanır ve sapkınlar kazığa bağlanarak yakılır.
Dante ve Virgil sonunda Cehennemin dibine ulaşırlar ve orada Şeytan'ın kendisini bulurlar. Şeytan donmuş bir göle hapsedilmiştir ve üç başı, üç hainin cesedini kemirmektedir.
Dante ve Virgil daha sonra Cehennemden yükselir ve Cennete girmek için ruhların günahlarından arındırıldığı Araf'a giderler.
Dante'nin Cehennemi, güzelliği, ahlaki içgörüleri ve canlı tasvirleriyle övülen güçlü ve etkileyici bir şiirdir. Birçok dile çevrildi ve çok sayıda sanat eserine, müziğe ve filme uyarlandı.