Scialfa, Deal, New Jersey'de doğdu ve Ocean Township, New Jersey'de büyüdü. Ergenlik çağında gitar çalmaya ve şarkı yazmaya başladı ve lisede "The Stones" adında bir grup kurdu. Liseden mezun olduktan sonra Scialfa, Miami Üniversitesi'ne gitti ve burada Bruce Springsteen ile tanıştı.
1984 yılında Scialfa, E Street Band'e yardımcı vokalist ve gitarist olarak katıldı. O zamandan beri grubun tam teşekküllü bir üyesi oldu ve şarkı yazma sürecine katkıda bulunuyor. Scialfa dört solo albüm yayınladı:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) ve "Constant Craving" (2016).
Scialfa ayrıca Bob Dylan, Southside Johnny ve Asbury Jukes ve Nils Lofgren gibi diğer sanatçılarla da çeşitli projelerde yer aldı. Ayrıca Bonnie Tyler ve Keith Richards da dahil olmak üzere birçok sanatçı için şarkı yazıp prodüktörlüğü yaptı.
Scialfa, Bruce Springsteen ile evli ve üç çocukları var. E Street Band ile turneye çıkmaya ve kayıt yapmaya devam ediyor ve müzik sektörünün en saygın kadın müzisyenlerinden biri olarak kabul ediliyor.