Desmond, San Francisco, California'da doğdu ve 13 yaşında klarnet çalmaya başladı. Lisede saksafona geçti ve 1951'de Brubeck'in dörtlüsüne katılmadan önce çeşitli gruplarda çaldı.
Desmond, Brubeck Quartet ile 1950'li ve 1960'lı yılların en popüler ve başarılı caz albümlerinden bazılarını kaydetti; bunlar arasında Desmond'un "Take Five" adlı bestesinin yer aldığı "Time Out" (1959) da vardı.
Desmond, 1967'de Brubeck Quartet'ten ayrıldı ve 1977'deki ölümünden önce lider olarak birkaç albüm kaydetti.
Desmond, genellikle Stan Getz'inkiyle karşılaştırılan havalı ve sade oyun stiliyle tanınıyordu. Aynı zamanda yetenekli bir besteciydi ve "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" ve "Unsquare Dance" dahil olmak üzere Brubeck Quartet'in en popüler şarkılarının çoğunu yazdı.
Desmond, 1991 yılında Down Beat Caz Onur Listesi'ne alındı.