Barzani, İran'ın Mahabad kentinde, önde gelen Kürt liderlerinden ve Kürdistan Demokrat Partisi'nin (KDP) kurucusu Mustafa Barzani'nin çocuğu olarak dünyaya geldi. Siyasi bir ortamda büyüdü ve küçük yaşlardan itibaren Kürt milliyetçi faaliyetlerine dahil oldu. 1975 yılında babasının yerine KDP'nin liderliğine getirildi.
Barzani'nin liderliğinde KDP, Kürtlerin Irak'taki özerklik ve kendi kaderini tayin etme mücadelesinde kilit bir rol oynadı. 1991'de Irak hükümetine karşı düzenlenen ve özerk Kürdistan Bölgesi'nin kurulmasıyla sonuçlanan Kürt ayaklanmasında KDP'ye liderlik etti.
Barzani, 2005 yılında amcası Celal Talabani'nin ardından Kürdistan Bölgesi'nin ikinci cumhurbaşkanı seçildi. 2009 ve 2013 yıllarında yeniden seçildi. Barzani, cumhurbaşkanı olarak görev yaptığı süre boyunca Kürdistan Bölgesi'nin geliştirilmesine ve komşu ülkelerle ilişkilerin geliştirilmesine odaklandı. Ayrıca Kürdistan Bölgesi'ne daha fazla özerklik sağlanmasını ve Kürt siyasi haklarının tanınmasını savundu.
Barzani'nin başkanlığına hem başarılar hem de zorluklar damgasını vurdu. Kürdistan Bölgesi onun liderliğinde önemli bir ekonomik büyüme ve altyapı gelişimi yaşadı. Ancak otoriter eğilimleri, siyasi muhalefeti bastırması ve yolsuzluk iddiaları nedeniyle de eleştirilere maruz kaldı.
Barzani, 2017 yılında Irak hükümeti tarafından tanınmayan Kürdistan Bölgesi'nin bağımsızlığı konusunda referandum yapmıştı. Bu, Irak hükümetiyle bir krize ve askeri çatışmaya yol açarak birçok tartışmalı bölgenin kontrolünün kaybedilmesine yol açtı. Barzani daha sonra başkanlıktan istifa etti ve yerine yakın arkadaşı Neçirvan Barzani geçti.
Mesut Barzani, güçlü kişiliği, siyasi zekası ve Kürt davasına bağlılığıyla tanınan, Kürt siyasetinde etkili bir figür olmaya devam ediyor. Onun mirası ve Kürt siyaseti ile Kürdistan Bölgesi'nin gelişimi üzerindeki etkisi tartışma ve analiz konusu olmaya devam ediyor.