Çaykovski, 6 Kasım 1893'te (eski Rus Jülyen takvimine göre 25 Ekim), o zamanlar ciddi bir halk sağlığı sorunu olan ve enfekte suyun bilinçsizce tüketilmesi durumunda hızla yayılabilen kolera nedeniyle vefat etti. Bugün pek çok kişiye bu "alışılmadık" görünse de, o zamanlar kolera salgınları pek de nadir değildi.
O sıralarda Çaykovski'nin ikamet ettiği St. Petersburg (bugünkü Rusya'da Leningrad) civarında bir kolera salgını yaşanıyordu. Maalesef birkaç gün içinde sağlığını ciddi şekilde etkileyen ve sonuçta ölümüne katkıda bulunan bakterilere yakalandı.
Daha sonra spekülasyonları ve tartışmaları önlemek için, doktorların teşhisi, Çaykovski'nin yanlışlıkla tükettiği kirli su veya kaynatılmamış yiyeceklerden kaynaklanabilecek olası bir enfeksiyon olduğunu belirtti. Ölümüne yol açan hastalığı dışında ölümüyle ilgili olağandışı bir teori yok.