Robert John Wagner, Jr. Cincinnati, Ohio'da doğdu. Ailesi, bir ilaç şirketinde gezici satıcı olan Robert John Wagner, Sr. ve bir fırında katip olan Helen (kızlık soyadı Hohman) Wagner'di. Mary Wagner adında küçük bir kız kardeşi ve William John Wagner adında küçük bir erkek kardeşi vardı.
Wagner'in ailesi, Bob 12 yaşındayken Los Angeles'a taşındı. Oyunculuğa 16 yaşında, bir lise oyununda performans sergilerken bir yetenek avcısı tarafından keşfedildiğinde başladı. William Morris Ajansı ile sözleşme imzaladı ve filmlerde ve televizyon programlarında küçük rollerde yer almaya başladı.
Wagner'in büyük çıkışı 1951'de "Kalbimde Bir Şarkıyla" filminde başrol oynamasıyla gerçekleşti. Aralarında "Stars and Stripes Forever" (1952), "The Band Wagon" (1953), "The Eddie Cantor Story" (1953) ve "Deep in My Heart" (1953) gibi birçok başarılı filmde rol aldı. 1954).
Wagner'in televizyon kariyeri 1950'lerin başında "Lux Video Theatre" ve "The Colgate Comedy Hour" gibi programların bölümlerinde yer almasıyla başladı. Kendi televizyon dizisi "It's Always Jan" (1955–1956) vardı ve ayrıca "The Bob Wagner Show" (1957–1958) ve "The Robert Wagner Show" (1958–1959) adlı sitcom'larda rol aldı.
1960'larda Wagner filmlerde ve televizyon programlarında rol almaya devam etti. "Bismarck'ı Batırın!" gibi filmlerde rol aldı. (1960), "En Uzun Gün" (1962), "Büyük Yarış" (1965) ve "Harper" (1966). Ayrıca "The Saint" (1962–1969) adlı televizyon dizisinde de tekrar eden bir rolü vardı.
1970'lerde Wagner'in kariyeri düşmeye başladı. Daha az film ve televizyon programında rol aldı ve sıklıkla yardımcı roller üstlenmek zorunda kaldı. Ancak başarılı mini diziler "Masada" (1981) ve "Babanın Günahları" (1984)'nda rol aldı.
1980'lerde Wagner'in kariyeri toparlandı. Popüler televizyon dizisi "Hart to Hart" (1979–1984) ve "Scarecrow and Mrs. King" (1983–1987) dizilerinde rol aldı. Ayrıca "Ice Station Zebra" (1968), "The Towering Inferno" (1974) ve "The Pink Panther Strikes Again" (1976) gibi birçok başarılı filmde rol aldı.
1990'larda Wagner filmlerde ve televizyon programlarında rol almaya devam etti. "Dragonfly" (2002) ve "Austin Powers in Goldmember" (2002) gibi filmlerde rol aldı. Ayrıca "Monk" (2002–2009) adlı televizyon dizisinde de tekrar eden bir rolü vardı.
Wagner'in son film performansı 2008 yapımı "İkinci Şans" filmindeydi. 18 Mart 2008'de zatürreden öldü.
Wagner üç kez evlendi. İlk olarak 1957'den 1962'ye kadar aktris Natalie Wood ile evlendi. Natasha Gregson Wagner adında bir kızları oldu. Daha sonra 1963'ten 1970'e kadar aktris Marion Marshall ile evlendi. Katie Wagner ve Joshua Wagner adında iki çocukları oldu. Sonunda 1990'dan 2008'deki ölümüne kadar aktris Jill St. John ile evlendi.
Wagner altmış yılı aşkın bir kariyere sahip başarılı bir aktördü. 100'den fazla film ve televizyon programında rol aldı ve Hollywood'da sevilen bir figürdü.