Mirren oyunculuk kariyerine 1960'larda Ulusal Gençlik Tiyatrosu'nda başladı ve daha sonra Royal Shakespeare Company'ye katıldı. Sinemaya ilk çıkışını 1967 yapımı "Herostratus" filmiyle yaptı ve "O Şanslı Adam!" filmindeki rolleriyle dikkatleri üzerine çekti. (1973) ve "Uzun Hayırlı Cuma" (1980).
"The Queen" (2006) filmindeki Kraliçe II. Elizabeth rolüyle uluslararası üne kavuştu ve bu rolüyle En İyi Kadın Oyuncu dalında Akademi Ödülü aldı. Mirren'in diğer önemli film rolleri arasında "Caligula" (1979), "Mısır Prensi" (1998), "Gosford Park" (2001), "Takvim Kızları" (2003), "Son İstasyon" (2009), "Kırmızı" yer alıyor. " (2010), "Altın Kadın" (2015) ve "Boş Zaman Arayan" (2017).
Mirren'in televizyon çalışmaları da beğeni topladı. İngiliz mini dizisi "Prime Suspect"te (1991-2006) Dedektif Başmüfettiş Jane Tennison'u canlandırdı. Dizideki performansıyla birçok Emmy Ödülü ve BAFTA Ödülü aldı. Ayrıca diğerlerinin yanı sıra "Losing Chase" (1997), "Elizabeth I" (2005) ve "The Passion of Ayn Rand" (1999) filmlerinde de rol aldı.
Mirren kariyeri boyunca çok sayıda ödül ve takdir aldı. 2003 yılında Britanya İmparatorluğu Düzeni (CBE) Komutanı oldu ve dramaya yaptığı katkılardan dolayı 2007'de Britanya İmparatorluğu Düzeni'nin Dame Komutanı (DBE) rütbesine yükseltildi. Mirren ayrıca BAFTA Bursunu (2021) ve Screen Actors Guild Yaşam Başarı Ödülünü (2021) aldı.
Çok yönlü ve başarılı bir karakter oyuncusu olan Helen Mirren, yeteneğini ve becerisini çok çeşitli rollerde sergilemeye devam ediyor ve bu da onu neslinin en ünlü aktrislerinden biri yapıyor.