Ergenlik çağının sonlarında birçok korsan radyo istasyonunda performans sergiledikten sonra Green, 2006 yılında The Beats ile bir albüm anlaşması imzaladı ve ilk mixtape'i Lecture #1'i yayınladı. Lily Allen'ı 2008'deki konser turunda destekledikten sonra ana akım üne kavuştu.
İlk albümü Alive Till I'm Dead'i 19 Temmuz 2010'da çıkardı ve Birleşik Krallık Albüm Listesi'nde iki numaradan giriş yaptı. Albüm İngiliz Fonografi Endüstrisi tarafından altın plakla ödüllendirildi. Green'in ikinci albümü At Your Inconvenience 25 Ekim 2011'de yayınlandı ve İngiltere'de de iki numaraya ulaştı. Albüm aynı zamanda BPI tarafından da altın sertifikasına layık görüldü.
Green'in üçüncü albümü Growing Up in Public, 2 Eylül 2013'te yayınlandı ve Birleşik Krallık Albüm Listesi'nde üç numaradan giriş yaptı. Albüm BPI tarafından gümüş sertifikayla ödüllendirildi. Green, 2015 yılında dördüncü albümü The System Is Over'ı çıkardı. Albüm İngiltere Albüm Listesi'nde 20 numaraya kadar yükseldi.
Green, müzik kariyerinin yanı sıra BBC televizyon programı The Voice UK'de koç olarak ve ITV2 realite programı Take Me Out'ta sunucu olarak yer aldı. Aynı zamanda Profesör Green:Lucky adlı bir kitap da yazmıştır.
Green, 2022 yılında kendisine DEHB ve OKB tanısı konulduğunu ve uzun yıllardır ruh sağlığıyla mücadele ettiğini açıklamıştı. Akıl sağlığı sorunlarına ilişkin farkındalığı artırmak ve sorun yaşayan başkalarına yardım etmek amacıyla deneyimleri hakkında açıkça konuştu.
Green ayrıca çeşitli hayırseverlik çabalarına da katılmıştır. Kendisi ruh sağlığı konusunda yardım kuruluşu olan CALM'in (Sefil Yaşama Karşı Kampanyası) elçisidir ve aynı zamanda Oxfam ve Save the Children adlı hayır kurumlarıyla da çalışmıştır.